1986年，法國益普生公司成功開發(fā)并上市第一個微球制劑曲普瑞林微球，緩釋1個月，用于治療前列腺癌、子宮肌瘤、乳腺癌、子宮內膜異位。

2002年，強生公司上市了利培酮微球，用于治療抑郁癥、急性和慢性精神分裂癥及與其相關的情感癥狀。給藥頻率為兩周一次。

2021年3月27日，綠葉制藥宣布其自主研發(fā)的抗精神疾病新藥注射用利培酮微球（II）正式獲批上市。盡管距離第一個微球上市晚了35年，比強生的利培酮微球晚了19年，但它為廣大正在遭受急性和慢性精神分裂癥患者帶來了新的治療選擇，也意味著國內的微球技術邁上了一個新臺階。

一、概 述

1、微球的定義

微球（Microrspheres），顧名思義，即指粒徑在微米級別的球體。

藥物遞送領域的載藥微球，則指將藥物溶解或分散于聚合物材料中所形成的微小球體或類球體，粒徑一般在1~250 μm范圍內。微球的載藥原理是通過物理手段將藥物包埋或者吸附在聚合物表面或內部，聚合物的穩(wěn)定保證了藥物的緩釋效果。

圖片來源：NeuropsychiatrDis Treat

2、微球的釋藥原理

微球經注射（因粒徑較大，一般為皮下注射和肌肉注射）進入體內后，聚合物在生理環(huán)境下緩慢溶蝕降解，包載的藥物根據(jù)微球的降解情況在體內擴散，單位時間內以一定速率釋放緩慢藥物，在病灶部位維持穩(wěn)定的血藥濃度，延長藥物在體內的半衰期，實現(xiàn)長效緩釋，降低給藥頻率，改善順應性。

釋藥原理圖如下：

圖片來源：藥物遞送

3、微球的優(yōu)勢

（1）長效性。目前上市的微球產品中，最長可緩釋半年，通過降低給藥頻率大大提高病人的服藥依從性。

（2）安全性。微球在給藥部位緩慢釋放，維持有效的血藥濃度，降低血藥濃度波動，減少毒副作用。而聚合物屬于可降解輔料，在體內降解成水和二氧化碳，安全性較高。

（3）靶向性。微球與某些細胞組織有特殊的親和性，能被組織器官的網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)（Reticuloendothelial System，RES）所內吞，實現(xiàn)靶向性。

（4）專業(yè)性。微球技術壁壘較高，研發(fā)成本高昂，研發(fā)周期長。微球制劑除了需要解決最基本的包封率和粒徑均一問題，還需要解決生產過程的無菌度保證、工藝放大等問題。技術護城河的深度能保證產品不被其他企業(yè)輕易攻破，保證技術優(yōu)勢。

（5）潛力性。微球主要用于多肽類藥物，相比于已經成熟的化藥，多肽類藥物可發(fā)展的空間更大，更具有市場潛力。

（6）高效性。微球的給藥途徑為注射，繞過首過效應，提高生物利用度，降低給藥劑量。

4、微球的分類

微球制劑的種類繁多，根據(jù)微球的結構，可將其分成三類：成孔性微球、雙層微球和磁性微球。

（1）成孔微球

溶脹是一定程度的溶解，聚合物形成的微球，隨著球表面逐漸的降解，出現(xiàn)很多微小孔道，藥物經孔道與外界環(huán)境接觸，不斷溶出擴散發(fā)揮藥效。而球體上孔道的數(shù)量，決定了微球的表面積和載藥量，二者共同影響著藥物的釋放。

（2）雙層微球

雙層微球具有核殼結構，一種可生物降解的聚合物材料與藥物混合作為微球內核，另一種可降解的聚合物材料為外殼。與成孔微球不同，雙層微球的釋放主要取決于核殼結構。因該結構的封閉性和完整性，雙層微球的載藥量和包封率都很高，但正是因為這種完整的結構，工藝重現(xiàn)性較差。

（3）磁性微球

磁性微球是在前兩種微球基礎上進行修飾而得。將具有磁性的金屬或金屬氧化物制成超細的粉末，分散于高分子材料或藥物中，制得藥物、金屬和高分子生物降解材料的三者混合體，在外加磁場的作用下，可以移動到靶向器官或組織，實現(xiàn)靶向遞送，在降低用藥劑量的同時減少毒副作用。

二、制備技術

1、微球的制備方法

微球的制備技術較多，需要根據(jù)藥物的理化性質，選用合適的方法。目前運用最廣的方法有乳化揮發(fā)法、相分離法、噴霧干燥法、熱熔擠出法等，各種制備技術皆有對應的產品上市。

圖片來源：藥物遞送

（1）乳化揮發(fā)法

溶劑揮發(fā)法是應用最廣泛的微球制備方法，在產業(yè)化生產過程中可選用反應釜和靜態(tài)混合器制備，各有優(yōu)缺點。

①反應釜中的制備技術

脂溶性藥物采用水包油（O/W）乳劑制備方法:即將脂溶性原輔料溶解于有機溶劑中為油相；將乳化劑聚乙烯醇( PVA)溶解于水性介質中水相；在高速剪切條件下，將油相注入水相中，兩相混合乳化形成水包油（O/W）乳滴；再利用物理條件揮發(fā)乳劑中的有機溶劑，隨著有機溶劑的減少，乳滴固化，形成微球。

水溶性藥物采用水包油包水（W/O/W）的復乳法制備:即將水溶性藥物溶解于水性介質水中作為內水相；將脂溶性輔料溶解于二氯甲烷中作為油相；在高速剪切條件下，將油相注入水相中，兩相混合乳化形成油包水初乳；高速攪拌條件下，將初乳加入含有乳化劑聚乙烯醇( PVA)的外水相中，形成水包油包水（W/O/W）復乳；再利用物理條件揮發(fā)乳劑中的有機溶劑，隨著有機溶劑的減少，復乳固化，形成微球。

②靜態(tài)混合器中的制備技術

傳統(tǒng)工藝都是選擇反應釜來實現(xiàn)，但反應釜工藝參數(shù)多，存在較大的工藝穩(wěn)定性，靜態(tài)混合器則可減少類似的問題。

靜態(tài)混合器是讓流體在管線中流動，沖擊各種類型板元件，增加流體截面的速度梯度，形成湍流。流體在管線中層流時產生“切割-扭曲-分離-混合”運動，從而使流體均勻分散，達到良好的混合效果。

以制備疏水性藥物微球為例，油相和水相互不相容，當兩種流體連續(xù)地以紊流方式混合，能快速產生沉淀，即制備得到微球。在制備過程中，根據(jù)流量和黏度的不同選擇不同的葉片，通過控制流速，可制得粒徑范圍不同的微球，產品均一性良好。

（2）相分離法

相分離法制備微球的原理，是在攪拌下向聚合物-藥物-溶劑體系中加入第三組分，通常為有機非溶劑，聚合物的溶解度隨著第三組分的加入而降低，使兩相在某個特定的點，使溶劑與聚合物發(fā)生相分離，形成非常軟的載藥液滴。再將該系統(tǒng)轉移到另一種有機非溶劑中，使微球固化得到最終的微球。

相分離法的實質是萃取技術，屬于物理化學現(xiàn)象，許多因素會影響產品的性質，比如高分子材料的分子間相互作用、制備過程中每一步的速率和持續(xù)時間等，與微球的質量屬性密切相關。

相分離法制備微球的優(yōu)點是不需要昂貴的設備，易于分批次處理，且對水溶性藥物的成球性較好。缺點是相分離法微球容易聚集成團難以分散，有機溶劑的殘留偏高，且無菌度難以保證。

（3）噴霧干燥法

噴霧干燥法制備微球是將液體原輔料噴霧到熱干燥介質中，使原輔料在噴霧干燥儀中轉變成干粉的一種方法。具體的制備過程可分為三步：霧化器將原輔料溶液霧化成小液滴；干燥氣體使小液滴固化干燥；將干燥顆粒從干燥介質中分離出來。

圖片來源：生物材料與高端制劑，藥物遞送

噴霧干燥法的優(yōu)點：適用于多種藥物，特別是具有生物活性的蛋白和多肽類藥物，在制備過程中，通過對設備的控制，活性損失??；制備過程中不使用外水相，減少藥物損失，包封率較高；制備熱溫度敏感多肽藥物時，可通過調節(jié)干燥氣體的種類或溫度來實現(xiàn)。

噴霧干燥法的缺點：混合溶液經噴頭噴出，會有大量未干燥徹底的原輔料黏附在噴霧干燥儀的內壁，造成物料損失；干燥溫度對微球有顯著影響，溫度過高容易使微球變形、聚集，而溫度過低則溶劑殘留偏高，對微球粒徑的控制較差。

（4）熱熔擠出法

熱熔擠出法是制備顆粒、丸劑、植入劑的常用方法。與噴霧干燥儀有類似之處，區(qū)別在于熱熔擠出法不需要溶解原輔料，可直接將原輔料混合物進行熱熔擠出。

熱熔擠出法制備微球，即取處方量的藥物和輔料，放入熱熔擠出儀器中，設置熱熔溫度，對混合物進行加熱熔融擠出，然后通過篩板擠出后迅速冷卻制備成條狀固體，再粉碎制成微球產品。

熱熔擠出法的優(yōu)點:不需要使用有機溶劑，沒有溶劑殘留問題，安全無毒；產率高，連續(xù)性強，包封率接近100%。

熱熔擠出法的缺點:擠出步驟需要全程高溫，溫度敏感的蛋白多肽類藥物不適用此法，而這類藥物正好最適合微球制劑；因為是直接對原輔料進行熱熔擠出，因此對活性藥物成分的質量控制要更為嚴格，其直接影響微球的理化性質和功效。

（5）新型微球制備法

①微流控技術

微流控技術制備微球的方法是通過微通道生產液滴，利用體積或壓力的驅動力將不相溶的連續(xù)相和分散相分別在各自的通道流動，兩相在通道的交匯處相遇，利用連續(xù)相對分散相進行擠壓或剪切作用，促使界面不穩(wěn)定而斷裂，生成分散液滴。

微流控技術是制備均勻顆粒物的一種有前途的新方法，可采用簡單的一步法實現(xiàn)對微球粒度和粒度分布的控制。以單乳法為例，制備利培酮微球的方法為: 將藥物和高分子溶解于二氯甲烷中，制備油相，含有乳化劑聚乙烯醇( PVA)的水溶液為水相，用兩個注射器泵將油相水相注入微流體通道，經微通道反應后即得微球產品。

微流控技術的優(yōu)點：可通過改變流速實現(xiàn)對微球粒徑的控制；具有生產多乳劑的能力，兩相溶液經微通道內依次剪切乳化，一層一層包覆從而形成分散的多重乳液；具有高度的重現(xiàn)性，大批量生產能保持固定的產品特性；制備系統(tǒng)是封閉的，能消除環(huán)境對藥物的降解，同時保證無菌。

微流控技術的缺點：設備清洗比較困難；設備的生產效率有待提高，以滿足工業(yè)化生產。

②膜乳化技術

膜乳化近年來成為研究的熱點，因其制備條件溫和、成本低、通量高、重復性好，雖然目前還沒有膜乳化技術生產的微球產品上市，但已廣泛應用于制備微球制劑。

膜乳化技術的工作原理是分散相在外加壓力作用下透過微孔膜的膜孔，在膜表面形成液滴。在沿膜表面流動的連續(xù)相的沖洗作用下，液滴的直徑達到一定值后，就從膜表面剝離，從而形成乳液。通過控制分散壓力和膜孔徑，實現(xiàn)乳狀液滴的單分散性以制備粒徑均一微球的方法。

圖片來源：藥物遞送

膜乳化技術的優(yōu)點：微球粒徑取決于膜孔徑，均一可控，保證批次間良好的重復性；反應條件溫和，適用于敏感的蛋白多肽類藥物；乳液穩(wěn)定性好，不易發(fā)生團聚、破乳等問題，乳化劑用量少；操作過程簡便，易于工業(yè)規(guī)模擴大生產。

膜乳化技術的缺點:制備的微球粒徑過于單一，會影響藥物體內釋放周期，且有突釋危險；生產設備中要求膜材質的機械強度足夠強，孔徑大小穩(wěn)定，要易于清洗，不易堵塞，設備要求太高。

首先微球制劑的工藝復雜，控制困難，設備需要定制，生產設備需要在長期的生產中不斷改良；再者質量控制困難，粒度分布、載藥量、釋藥速率、突釋問題、無菌度、殘留溶劑都是微球質量的主要因素；最后，做好微球還需解決產能的問題、質量一致性的問題、設備的問題。

2、微球的表面處理

微球產品目前的給藥途徑主要是肌注和皮下埋植，希望能發(fā)揮微球的緩釋功能。但緩釋除了與微球的聚合物材質有關，還與微球在體內的存在形式有關，如果微球在給藥部位分散，增大與給藥部位微環(huán)境的接觸面積，降解速率就會受到影響，還有引起炎癥的風險。

基于此，對微球進行表面處理的技術應運而生。目前微球表面處理的方法眾多，但目的都是一致的：通過降低微球表面的親水性讓微球在體內發(fā)生聚集形成大顆粒，減少微球的擴散，降低炎癥風險。

微球進行表面處理是為了使微球在體外保持小粒徑，在體內聚集形成500μm的丸粒，保證藥物長時間持續(xù)釋放。目前用于除表面活性劑的主要試劑是乙醇，通常是將乙醇和堿液混合，作為表面處理的處理液。但無論是在酸性、堿性或中性條件下進行表面處理，都不能以形成孔隙、孔或通道的形式破壞微球顆粒。經表面處理后的微球，有的在37~40℃的生理條件下相互作用，形成固結的聚集體。

目前，對微球進行表面處理主要用于眼用微球。因為包括玻璃體注射在內的給藥方式，注射小顆粒會導致顆?？焖贁U散而造成視力障礙，并且還易被淋巴系統(tǒng)和吞噬作用快速清除。而經表面處理的微球，給藥后團聚于給藥部位，不易擴散，不引起炎癥。另一種避免微球在眼內擴散的方法，是用粘稠劑將微球聚集在一起，改變藥物的釋放速率。

三、遞送技術

1、聚合物材料

聚合物材料是微球技術最關鍵的輔料，該輔料最基本的要求是生物相容性和生物可降解性。因此，為了保證物料的穩(wěn)定，在儲存過程中要避免接觸水、酸性物質、堿性物質和醇類試劑以及其他可引起產品降解的試劑，儲存環(huán)境要求密封、干燥、低溫。

目前，用于微球技術的聚合物較多，這里僅選四種應用最廣的聚合物材料進行介紹。

表五 聚合物材料的基本性質

資料來源：Merck和海山科技

（1）聚乙丙交酯（PLGA）

聚乳酸-羥基乙酸共聚物（Poly(D,L-lactide-co- glycolideacid), PLGA），又名聚乙丙交酯，是乳酸和羥基乙酸聚合的無規(guī)共聚、無定型共聚物。具有生物可降解和生物相容性，且具有良好的成囊和成膜的物理延展性。廣泛用于手術縫合線、防粘連膜、組織工程支架等領域。

PLGA可根據(jù)單體的比例改變聚合物類型，比如PLGA 75:25表示該類聚合物由75%乳酸和25%羥基乙酸聚合組成。在一定范圍內，PLGA降解度和溶解性與單體的比例密切相關：羥基乙酸的比例越高，聚合物越易降解；羥乙基酸的比例小于或等于50%時，在二氯甲烷中有較好的溶解性。因此，與PLA相比，PLGA可根據(jù)羥乙基酸的含量實現(xiàn)對聚合物降解時間的控制。

目前市面上有50:50、75:25、85:15、90:10等類型的PLGA在售，PLGA50:50和75:25是上市微球產品中最常見的聚合物材料。

（2）聚乳酸（PLA）

聚乳酸（Poly lacticacid，PLA），又名聚丙交酯，來源于可再生農作物（如玉米）所提取的淀粉原料，經發(fā)酵過程制成乳酸，乳酸分子含有一個羥基和一個羧基，高分子聚合技術轉換時，乳酸彼此間的羥基和羧基發(fā)生脫水縮合，形成聚乳酸，屬于聚酯聚合物材料。

PLA是熱塑性脂肪族聚合物材料，以乳酸為主要原料聚合而得，原料來源充分而可再生。PLA生物可降解，可塑性強、易于加工成型，屬于高科技的綠色高分子材料，有著廣泛的研究和應用前景。

（3）聚己內酯（PCL）

聚己內酯（Poly(ε-caprolactone)，PCL），由ε-己內酯在金屬有機化合物（如四苯基錫）做催化劑，二羥基或三羥基做引發(fā)劑條件下開環(huán)聚合而成的半結晶型聚合物，即聚ε-己內酯，屬于聚合型聚酯。

聚己內酯結晶性較強，降解緩慢。體內的生物降解兩個階段：第一階段聚合物不發(fā)生形變和失重，只是分子量不斷下降；第二階段是隨著分子量下降到一定程度后，材料開始形變和失重，并逐漸被機體吸收代謝。

PCL具有良好的熱塑性、成型加工性、生物相容性、生物可降解性，還具有形狀記憶功能。該記憶功能主要來源于材料內部存在不完全相容的兩相：保持成型制品形狀的固定相和隨溫度變化會發(fā)生軟硬化可逆變化的可逆相。固定相在恢復應力的作用下，將使制品恢復到初始形狀。

（4）聚乙醇酸（PGA）

聚乙醇酸（Polyglycolide，PGA），又名聚乙交酯或聚羥基乙酸，是具有良好的生物相容性和生物可降解的脂肪族高結晶聚合物?？赏ㄟ^乙醇酸縮聚，或者通過乙交酯開環(huán)聚合制備。

PGA的生物降解主要是通過簡單的水解，所以降解速度快，降解產物主要是水和二氧化碳。高聚合度PGA具有優(yōu)良的力學性能和機械強度，使其擁有良好的加工性。PGA的屬性可以通過改變分子量及其共聚物實現(xiàn)。在生物醫(yī)學方面，主要用于生產可溶解的醫(yī)用縫合線、骨折內固定、組織修復、藥物緩釋材料等。

PLGA和PLA是目前最為被大家認可的聚合物材料，被眾多上市產品所采用的。但市場對聚合物的要求越來越高，迫使聚合物高速發(fā)展。目前，為延長聚合物在體內的降解時間，對聚合物進行聚乙二醇（PolyethyleneGlycol, PEG）或聚乙二醇衍生物修飾，避免在體內被酶降解和網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)（Reticuloendothelial System, RES）吞噬。另外，聚合物的手性也會影響著藥物在體內的釋放。

2、上市微球產品

因微球產品的良好的緩釋能力，目前主要用于需要長時間頻繁給藥的適應癥，比如腫瘤、精神分裂、鎮(zhèn)痛、糖尿病等。載藥量是緩釋微球的一個關鍵指標，為了維穩(wěn)藥物在體內的有效濃度，目前以遞送生物活性較高的多肽藥物為主，例如亮丙瑞林、奧曲肽、曲普瑞林、艾塞那肽等；遞送非多肽類的小分子藥物，也要求藥物活性極高，比如利培酮（推薦劑量為肌注25mg/兩周，最高劑量不高于50mg）。

2004年，全球第一個大分子蛋白質微球制劑（Nutropin Depot）停產退市，該產品用于內源性生長激素缺乏的兒童生長發(fā)育遲緩。該微球產品為肌注緩釋一月，若在注射后明顯改善了兒童發(fā)育遲緩，無法提前中止微球的繼續(xù)釋放，即無法結束治療。微球技術并不適合該適應癥，缺乏與同類產品競爭的優(yōu)勢，而生產成本也較高。所以即便是后來羅氏收購基因泰克后，也未重啟相關產品的研究。

另一個退市的微球產品是阿巴瑞克微球（Plenaxis）。因為阿巴瑞克嚴重的過敏反應，上市的限制條件是在患者在沒有其他可供選擇的療法時，用于治療晚期前列腺癌。該藥標明：用于不能采用其他激素療法的和拒絕手術去勢的晚期前列腺癌男子的癥狀治療。因其適用范圍太窄，已從美國退市。

 

翻看個微球產品的銷售業(yè)績便會發(fā)現(xiàn)，選對的藥物，即可輕松造就百億市場，亮丙瑞林、奧曲肽和利培酮這類被臨床反復驗證過的產品，被市場廣為接受，這也給了企業(yè)繼續(xù)研發(fā)微球產品的信心，現(xiàn)在的方向都是盡可能延長緩釋時長，達到6個月甚至12個月。這除了需要聚合物材料的發(fā)展，也需要去探索活性更高的藥物，用于體內的長時間持續(xù)緩釋。

對于微球產品未來的發(fā)展，有如下想法：

一是擴展適應癥。微球的長效緩釋決定其改良最佳的方向是需要長時間頻繁給藥或者給藥不便的適應癥，那么，可以將適應癥擴展至癌痛、癲癇等適應癥，這類適應癥都是需要長時間維持治療濃度的。

二是開發(fā)新適應癥。已有大量研究表面腸道微生物菌群對大腦有潛在影響，尤其是對神經退行性疾病有顯著影響（具體可參考九期一的設計理念），例如帕金森疾病、阿爾茲海默病、亨廷頓氏病等。對于疾病最好的治療方式是預防，那么是否能通過預防來解決這類神經退行性疾病呢？

我們天馬行空地暢想：將可調理腸道微生物菌群的藥物通過微球包載遞送至腸道，微球表面特殊的聚合物材料（如果存在這樣的材料）可黏附于腸道內壁，藥物經微球技術持續(xù)緩釋，改善胃腸道微生物菌群環(huán)境，減緩或者避免神經退行性疾病的發(fā)生。

四、寫在最后

截止目前，不計湖南康潤藥業(yè)的造影劑全氟丙烷人血白蛋白微球（實質為脂質微球），國內共有9款微球制劑獲批上市：

2000年，益普生用于治療前列腺癌的注射用醋酸曲普瑞林微球獲批進入中國市場；

2001年，輝凌和益普生共同開發(fā)的注射用曲普瑞林獲批進入中國市場；

2003年，武田的注射用亮丙瑞林微球獲批進入中國市場；

2005年，諾華的注射用醋酸奧曲肽微球獲批進入中國市場；

2009年，麗珠的注射用醋酸亮丙瑞林微球和博恩特的注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球相繼以化藥6類仿制藥獲批上市；同年，西安楊森引進了母公司強生的注射用利培酮微球；

2018年，阿斯利康的注射用艾塞那肽微球獲批進入中國市場；

2021年，綠葉自主研發(fā)的注射用利培酮微球在中國獲獲批上市。

微球產品很難大規(guī)模生產，包裝過程容易使藥品失活，藥品的釋放速度較難控制。相對應的，產品的高技術壁壘上，能保障其較大的市場份額。國內很多企業(yè)已在微球領域布局多年，多個產品處于臨床研究階段，微球制劑行業(yè)即將迎來破曉。

 

麗珠、綠葉、圣兆，都有多個微球產品處于開發(fā)階段，我們依稀可見多個國產微球產品的曙光。以綠葉為例，戈舍瑞林和羅替戈汀都已處于III期臨床研究階段，在國內已上市的利培酮，在美國已處于上市申報階段，在歐洲已完成I期臨床試驗，同時未來計劃在多個新興市場開發(fā)并上市。其專利在中國、美國、歐洲、日本、韓國、俄羅斯、加拿大、澳大利亞均獲得授權，專利期至2032年。

國內的微球行業(yè)即將爆發(fā)，市場即將革新，多個產品即將誕生，諸位拭目以待。

 

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