納米藥物是納米技術(shù)、藥學(xué)和生物醫(yī)學(xué)科學(xué)的融合，并隨著用于疾病治療、顯像劑和治療診斷應(yīng)用的新型納米制劑的設(shè)計而迅速發(fā)展。美國食品和藥物管理局（FDA）對納米制劑的定義是與1-100納米（nm）范圍內(nèi)的納米顆粒組合的制劑；或尺寸在此范圍之外卻顯示出尺寸相關(guān)特性的制劑型式。與游離藥物分子相比，這些制劑具有許多優(yōu)點，增加了溶解度、藥代動力學(xué)和療效得到改善、毒性最小化。

      已經(jīng)上市的納米藥物已經(jīng)有50種，包括多種納米制劑，脂質(zhì)納米粒是其中的佼佼者。脂質(zhì)納米粒是多組分脂質(zhì)系統(tǒng)，通常包含磷脂、可電離脂質(zhì)、膽固醇和聚乙二醇化脂質(zhì)。傳統(tǒng)類型的脂質(zhì)納米粒是指脂質(zhì)體，由英國血液學(xué)家Alec D Bangham在1961年首次提出。通過采用負(fù)染劑染色磷脂，可以在電子顯微鏡下觀察脂質(zhì)體。這些磷脂組成磷脂雙分子層，進(jìn)而形成球形。隨后，在1980年，第一種由活性靶向配體修飾的靶向脂質(zhì)體被開發(fā)出來，其可以增加藥物在靶組織器官細(xì)胞中的累積，使藥物不會釋放到其他部位，這使得脂質(zhì)體的能力大大提高。與傳統(tǒng)脂質(zhì)體相比，這些脂質(zhì)體的總體療效得到改善。盡管經(jīng)過30年的探索，脂質(zhì)體已經(jīng)可以作為多種藥物分子的有效載體，但直到20世紀(jì)90年代，美國食品和藥物管理局（FDA）才首次批準(zhǔn)脂質(zhì)體藥物。這一里程碑是Doxil，它是一種包裹阿霉素的“隱形”脂質(zhì)體（圖1a），其用于卵巢癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌以及各種形式的骨髓瘤的臨床治療。由于阿霉素被包裹在聚乙二醇脂質(zhì)體中，游離阿霉素的副作用（包括慢性心肌病和充血性心力衰竭）顯著減輕。此外，Doxil中的聚乙二醇化脂質(zhì)體可以延長該藥物給藥后在血液中的循環(huán)時間。在此之后，被動靶向至腫瘤?？偟膩碚f，由于增強(qiáng)滲透和滯留（EPR）效應(yīng)，Doxil與游離阿霉素相比，顯著降低心臟毒性并增強(qiáng)抗癌能力。

      21世紀(jì)以來，多組分制劑出發(fā)發(fā)生了根本改變，納米制劑取得極大的進(jìn)展。這些多組分處方開始用于傳遞基因治療藥物寡核苷酸。這些寡核苷酸是大分子，表現(xiàn)出比常規(guī)化療更高的治療指數(shù)，特別是當(dāng)這些制劑通過特殊設(shè)計時，可以到達(dá)特定組織時?；騻鬟f面臨的主要挑戰(zhàn)是裸核酸在生理介質(zhì)中的不穩(wěn)定性。因此，開發(fā)合適的處方以保證其足夠的體內(nèi)穩(wěn)定性和組織靶向能力至關(guān)重要。

      這一進(jìn)步是在2018年取得的，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Onpattro（Alnylam Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA, USA）和Sanofi Genzyme（Cambridge, MA, USA），由脂質(zhì)體納米粒子（LNPs）包裹siRNA而獲得（圖1a），用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變性患者的多發(fā)性神經(jīng)病。該LNP由DLin-MC3-DMA脂質(zhì)（結(jié)構(gòu)見圖1b）、二聚芳基磷脂酰膽堿（DSPC）、膽固醇和PEG脂質(zhì)（PEG-DMG）組成，PEG脂質(zhì)在體內(nèi)將顆粒靶向肝細(xì)胞。在酸性介質(zhì)（pH~4）中，LNP中的陽離子脂質(zhì)體可以通過靜電作用與核苷酸形成復(fù)合物。在生理pH值7.4，該制劑會帶中性電荷，從而更隱蔽，從而抑制與其血液成分的相互作用。當(dāng)這些LNP被細(xì)胞內(nèi)化時，這些結(jié)構(gòu)脂質(zhì)帶正電，從而促進(jìn)其與帶負(fù)電的內(nèi)溶酶體膜的復(fù)合。這種與細(xì)胞組分的相互作用會破壞脂質(zhì)體并將核酸釋放到胞漿中，從而發(fā)揮作用。研究表明，可電離脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)和pKa對藥物向靶細(xì)胞的輸送效率有至關(guān)重要的作用。例如，Onpattro中的可電離脂質(zhì)（Dlin-MC3-DMA）（圖1b）的pKa為6.44，其藥物遞送效率比pKa為6.7的Dlin-KC2-DMA高10倍。然而，應(yīng)注意的是，脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的細(xì)微差異可導(dǎo)致LNP的組裝結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而導(dǎo)致不同的形態(tài)和藥物遞送情況。為了提高顆粒穩(wěn)定性，處方中加入了具有兩個飽和酰基鏈和一個大頭基的DSPC（圖1b）。這些脂質(zhì)產(chǎn)生圓柱形幾何形狀，并在LNP中發(fā)揮輔助脂質(zhì)的作用，以維持外層結(jié)構(gòu)并促進(jìn)Onpattro的形成。顆粒表面的PEG-DMG脂質(zhì)（圖1a，b）由于隱形特性防止顆粒聚集，并延長體內(nèi)循環(huán)時間。總之，這種LNP系統(tǒng)具有堅實的核心結(jié)構(gòu)、生理介質(zhì)中的低表面電荷和低免疫原性。這項技術(shù)引發(fā)了人們對進(jìn)一步開發(fā)基因療法和新型給藥系統(tǒng)的興趣。脂質(zhì)納米粒是一種特別有前途的基因傳遞載體，其生物相容性高于聚合物納米粒和無機(jī)納米粒，具有固有的滲透能力、生物降解性、結(jié)構(gòu)靈活性和低免疫原性。這些納米結(jié)構(gòu)也可以快速大規(guī)模生產(chǎn)，這是進(jìn)入臨床試驗和商業(yè)應(yīng)用的一個主要優(yōu)勢。

      自從Doxil、Onpattro和各種其他LNP在臨床試驗中取得成功以來，已經(jīng)開展了大量研究，將研發(fā)成果轉(zhuǎn)化為商業(yè)產(chǎn)品。

圖. （a）FDA批準(zhǔn)的首個脂質(zhì)體Doxil和首個脂質(zhì)體納米粒Onpattro的結(jié)構(gòu)；（b）Doxil和Onpattro的中脂質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)

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